溶瘤病毒M1能引起腫瘤殺腫瘤的“內斗效應”

　　8月24日凌晨，從美國傳來消息，國際重要科學期刊《科學·轉化醫學》發表題為《靶向VCP增強溶瘤病毒M1的抗癌效應》一文，標志著中山大學教授顏光美團隊在溶瘤病毒M1研究上取得了系列重要進展。今年6月27日《美國國家科學院院報》刊發了該團隊《SMCs（第二線粒體激活因子類似物）增強溶瘤病毒M1的復制和旁細胞殺傷效應》一文，這一系列重要成果的取得，為溶瘤病毒的臨床應用奠定了有效性、安全性和可得性的堅實基礎。

　　非人靈長類試驗証明溶瘤病毒M1的安全性

　　顏光美課題組利用最接近人類的非人靈長類食蟹猴解答了溶瘤病毒抗癌領域備受關注的安全性問題。他們在食蟹猴上進行了18次溶瘤病毒M1的靜脈注射，密切記錄接受病毒注射的食蟹猴的日常行為表現、生化指標和重要器官的影像結果。數據表明，食蟹猴在接受溶瘤病毒M1的反復注射后，在觀察的半年時間內沒有出現任何不良臨床反應，核磁共振檢查也未發現任何器官出現損害。這個結果強烈提示，溶瘤病毒M1具有良好的安全性，為將來其在臨床的應用提供了保障。此成果之前發表在基因治療領域的權威期刊《人類基因治療》上。

　　發現溶瘤病毒M1的精准增強劑

　　第二個重要突破是鑒定獲得了具有精准治療生物標記物的溶瘤病毒M1增效劑。顏光美團隊篩選了數百種臨床抗腫瘤小分子化學藥物，發現一類靶向內質網相關降解通路（ERAD）的小分子化合物能顯著增強溶瘤病毒M1的抗腫瘤活性，增幅高達3600倍。課題組在小鼠的肝臟上注射人肝癌細胞建立了原位肝癌模型，且証實在此模型上應用低劑量的溶瘤病毒和增效劑能延長荷瘤小鼠的生存期一倍以上。

　　此外，這種增效活性還在來源於臨床腫瘤手術標本的離體培養組織上得到驗証。在食蟹猴上，溶瘤病毒M1和ERAD抑制劑的聯合應用也表現安全。實驗結果提示，該治療方案可應用於我國高發病率高死亡率且缺乏有效藥物的肝癌，給難治的肝癌帶來了新的希望。有意思的是，這種增效劑是否合適配合溶瘤病毒M1應用於病人，可以通過檢測ERAD通路中一個叫作VCP的蛋白質來預測。具體來說，病人手術切除腫瘤組織上的VCP蛋白高表達提示該病人適合溶瘤病毒M1和ERAD抑制劑聯合方案，如若低表達則代表該病人不適合接受聯合方案。ERAD抑制劑這種增效的方式，顏教授團隊稱之為“精准增效”。可以形象地比喻溶瘤病毒M1為自動鎖定腫瘤細胞的制導導彈，而ERAD抑制劑的加入如同在導彈上綁定了自帶篩選功能的烈性炸藥包，強強聯手，效果不言自明。令人興奮的是，在肝癌病人中，腫瘤組織高表達VCP是很常見的。這個具有較高應用價值的成果發表在國際上轉化醫學領域的權威期刊《科學·轉化醫學》。

　　証明溶瘤病毒M1引起腫瘤殺腫瘤的內斗效應

　　第三項成果是，課題組發現了溶瘤病毒M1一種新的抗腫瘤方式：誘發腫瘤細胞殺滅周圍其他腫瘤細胞。課題組發現第二線粒體激活因子類似物（SMCs），無論在細胞上、在荷瘤動物體內，還是在離體培養的腫瘤病人來源組織上，均具有增強溶瘤病毒M1抗腫瘤效應的作用。溶瘤病毒M1可以誘導腫瘤細胞釋放具有細胞毒性的因子，進而殺傷這些細胞周圍尚未感染溶瘤病毒M1的腫瘤細胞，而SMCs則能聯合這些細胞因子，強化細胞因子的殺傷效應。這是一種非常有趣的現象，學術界稱之為“旁觀者效應”，意為處於感染細胞周圍的旁觀細胞遭受殺滅。現有的腫瘤細胞殺傷手段包括藥物的直接殺傷和免疫細胞介導的殺傷，而這種SMCs和溶瘤病毒M1共同觸發腫瘤細胞間的“自相殘殺”，可以認為是一種殺滅腫瘤的全新的方式。如果試著從腫瘤細胞的角度來理解這種行為，可以發現腫瘤細胞在受到溶瘤病毒脅迫時似乎抱著一種“斷臂求生”的心態釋放信號，殺滅周圍的細胞以保全遠端的腫瘤細胞。這個創新性的成果發表在國際上具有很高影響力的權威期刊《美國科學院院刊》。

　　該課題組關於溶瘤病毒M1的臨床轉化研究還獲得國家“十三五”重大新藥創制科技重大專項資金的支持，溶瘤病毒M1將可能享受綠色通道以更快的速度進入臨床試驗。現階段，該課題組正在緊鑼密鼓地進行新藥申報前的臨床前研究，有望在2018年申請臨床試驗批件。（記者 吳春燕 通訊員 吳立勤）