癌細胞“殺手”現真容 新成果將指導抗癌新藥開發

　　我國科學家在國際上首次以亞納米尺度上描繪出ATR激酶的三維結構，這是一種DNA修復關鍵蛋白，通過研究它的結構和響應機制，有望阻止癌細胞自我修復，從而指導抗癌新藥的開發。《科學》雜志日前發表了該成果。

　　基因組穩定性維持是一切生命活動的基礎。細胞通過不斷分裂來修補和替換受損組織。每一次的分裂都需要重新“復印”一次細胞的“遺傳藍圖”。隨著DNA的復制，“錯印”不可避免地發生了。這種損傷若是置之不理，就會導致細胞的死亡。

　　在人體中有一種名為ATR激酶的蛋白質，它像“雷達”一樣時刻警戒，一旦感受到DNA損傷的跡象，就會活化細胞固有的修復系統。ATR激酶是如何響應DNA損傷的，又如何活化修復系統？解析ATR激酶的活化機制，是現代生命科學領域的核心問題之一。

　　ATR激酶還被視為潛在的癌症治療靶點。因為與正常細胞相反，腫瘤細胞的一個基本特征是基因組不穩定性和易突變，它們通常伴隨著大量穩定和修復基因組DNA的功能缺失，因此癌細胞更依賴ATR激酶修復自己，ATR及其參與的信號通路對基因組穩定以及腫瘤的發生、發展和治療至關重要。此前，大量功能和臨床前的實驗數據表明，ATR激酶抑制劑能直接高效殺死腫瘤細胞。目前，國際上已經有兩種ATR抑制劑進入了臨床試驗，但是現有抑制劑的特異性和穩定性有待加強。闡明ATR激酶調控機制，有望指導新型癌症治療藥物的開發。

　　中國科學技術大學與南京農業大學的研究人員使用頂級的冷凍電子顯微鏡，在3.9埃（即0.39納米）的精度下構建了酵母中的Mec1-Ddc2復合物的模型，這是相當於接近原子級別精度的三維結構。

　　論文通訊作者、中國科學技術大學蔡剛教授介紹說，這種復合物對應於人體內的ATR蛋白和它的信號通路伴侶蛋白ATRIP。酵母Mec1-Ddc2復合物和人類ATR-ATRIP復合物具有高度的保守性，結構相似度高。“我們相信從酵母Mec1-Ddc2復合物中獲得的信息，能夠幫助闡明人類ATR-ATRIP復合物的結構和分子機制。”

　　該研究揭示了ATR激酶活性調控的分子機制和關鍵調控位點，該成果不僅揭示了ATR激酶活化的分子機制，具有幫助闡明基因組穩定性調控機制的重大科學意義﹔同時也揭示了ATR激酶上PRD和Bridge等調控位點可用於指導新型ATR激酶抑制劑的設計，為腫瘤治療新型藥物的研發提供了重要結構基礎。（記者 張曄 吳長鋒）