手握生命鑰匙 科學家打開“能量工廠”大門

（圖片來源：楊茂君）

　　線粒體呼吸鏈超超級復合物三維結構

　　各個亞基顯示不同顏色的超超級復合物結構

　　前不久，一張滿是中國元素的“飛龍”圖片，出現在國際頂級期刊《細胞》雜志網站的首頁。這是一張楊茂君團隊論文的配圖，圖畫中奔騰的“二龍”，一條是年畫中威武的“中國龍”，另一條“龍”由呼吸鏈中“蛋白質機器”的三維圖“幻化”而成。

　　“大自然進化了萬億年，生命機器（蛋白質機器）是精妙的，它的運轉方式一定是美的。”清華大學教授、國家重點研發計劃超大蛋白質機器的結構生物學研究項目負責人楊茂君說。

　　正是這種對生命與自然的傾聽與感知，指引他在研究中找對方向，參透和驗証了生命機器的真面目，糾正了過往一個多世紀以來人們對這一領域的誤解，為生命科學領域帶來了顛覆性的成果。

　　冷凍電鏡技術獲得了2017年諾貝爾化學獎，在它的獲獎理由陳述中展示過一張圖片。圖中說的就是冷凍電鏡能解析像線粒體呼吸鏈超級復合物之類的生物大分子。而某專業網站列舉的372篇利用冷凍電鏡技術取得的重大突破中，清華大學生命科學學院楊茂君教授團隊的成果排在首位。

　　在“埃”級世界裡，拆解蛋白質機器

　　1月13日早上不到8點，楊茂君在朋友圈裡喊話“slow down（慢下來）”，希望實驗室的小伙伴們能稍微休息一下，因為他實驗室的6個研究小組又忘了那天是個周末。

　　“科研應該是一種腦力勞動，而不是個體力活。我希望我的‘孩子們’能做一個有智慧而不僅僅是聰明的科研工作者。”楊茂君認為，從事蛋白質結構和功能的研究，仿佛汪洋探寶，在汪洋的表象中揭示生命運轉的機理。

　　楊茂君的科研世界以“埃”（十的負十次方米）為單位，在細胞世界裡，線粒體被稱為“能量工廠”，裡面有生產能量的蛋白質機器，這些機器怎麼組裝、怎麼運轉正是楊茂君團隊研究的課題。這一領域的突破性成果分別獲得了1978年、1997年、2009年諾貝爾化學獎，登上頂級雜志的封面也是常有的事。

　　“剖開細胞線粒體，裡面有一層褶皺很多的內膜，我們所研究的線粒體呼吸鏈蛋白質機器就在這裡工作。”楊茂君說，體內的蛋白質經過組裝后，在這裡完成氧氣、電子、離子等物質的“搬運”“安裝”等工作，這條能量產生的流水線被稱為“呼吸鏈”，其結構精妙，由5個蛋白復合物組成。而楊茂君所做的，就是將這些機器的“配件”等一點點拆解開來，畫出“蛋白質機器”的精密圖紙。

　　2016年9月，楊茂君課題組在《自然》雜志發表長文，通過改進純化策略，首次得到並闡述了豬源線粒體呼吸鏈超級復合物Ⅰ1Ⅲ2Ⅳ1的中高分辨結構，同年12月在《細胞》雜志上發文闡述了這一復合物整體3.6到4.0埃的高分辨率結構。

　　大膽猜測，刷新對細胞呼吸鏈的認知

　　論文發表后，楊茂君時常端詳這組復合物，復合物Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ像樂高玩具的組件一樣拼插在一起。“我發現這裡空著，”楊茂君示意復合物Ⅲ伸出一隻“手臂”，“經過億萬年的進化，生物體不可能讓這邊這樣浪費著，肯定還有沒發現的結構。”

　　楊茂君相信已發表的復合物可以更完善，可是線索在哪？“對稱才是美的，伸出的這邊很可能結合著其他的復合物。”楊茂君富有創意地用“中國龍”圖案來代替未揭開奧秘的對稱面，這正是《細胞》論文配圖的由來。

　　為了証明這個大膽的猜想，他翻出實驗數據和照片。“這一條，隱約可見，有可能指示的是更大的復合物。”楊茂君找到了線索，也更堅定了自己的猜測。

　　“我讓學生去買了6個豬心，之前我們都是放在一起提取蛋白，這次分別提取，看看會發生什麼。”楊茂君說，類似的實驗重復過幾十次，這次的心情卻完全不同，就像看傳統的魔術表演，“有了預估，但還是興奮又好奇地等著，看究竟猜對了沒有。”

　　大自然是魔術師，這次卻被楊茂君看破了“伎倆”。很快，楊茂君課題組獲得了這條帶指示的蛋白，並解析了它的結構。隨后，課題組通過培養人源細胞，獲得了“目前為止世界上所解析的最大也是最復雜的膜蛋白超大蛋白質機器結構”。

　　人類對細胞呼吸鏈的運轉有了全新的認識——教科書裡的復合物Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ“排排坐”，而通過解析蛋白質結構發現，它們是“勾肩搭背”的。

　　“這更符合生命系統高效的原則。”楊茂君說，“原來的理論中，有一個關鍵輔酶Q10反應時需要在細胞膜內翻一個‘跟頭’，這樣會消耗大量的能量，並不符合自然的原則，而新結構下，這個酶不用‘翻跟頭’就能完成任務，這才是合理的。”他說，在結構分析及生化數據分析的基礎上，新理論可能改寫教科書。

　　立足基礎研究，下一步進軍藥物領域

　　“立德立言、無問西東，清華人當為人類長久發展而努力。”看完電影《無問西東》，楊茂君寫下這句話。

　　他的科研也印証了這句話，一切與人類細胞呼吸鏈相關的病理問題都能以此為基礎進行進一步的研究。研究團隊目前正在對已經上市的藥進行了分析，並發現了幾十種藥物的副作用靶點在呼吸鏈上。“這些發現可以幫助改進藥物，以消減其副作用。”楊茂君說。

　　蛋白質結構的解析還可彌補基因檢測的不確定性，例如產前檢查判斷DNA序列有突變，但會不會致病“說不准”，如果掌握了蛋白質結構就能確定了，通過解析大蛋白分子的構造，知道哪裡是“核心區域”、哪裡是“邊緣地帶”，與DNA序列突變一比對，判斷是突變發生在細枝末節上還是關鍵位點，就能預測了。

　　而楊茂君最關切的，是中藥有效成分的藥效証明。“我們發現多種中藥有效成分小分子化合物有調控線粒體呼吸鏈的功能，如果我們把目前所有的中藥天然化合物小分子篩選一遍，就可以重新對《本草綱目》進行注解了。我相信，這必將對開發我國寶貴的中藥資源提供大量的信息。”楊茂君認為，一定程度上可以從生物學角度証明中藥如何產生藥效。

　　“一個良好的開端。”這位手握“能量工廠”鑰匙的科學家說得很平淡，可他打開的卻是與“生命能量”相聯的整個世界。（記者 張佳星）

　　人物檔案

　　楊茂君，生於1975年12月，系清華大學生命科學學院終身教授、博士生導師。他緊緊圍繞細胞能量代謝系統開展研究，特別是在線粒體呼吸鏈及呼吸鏈超級復合物的結構、功能及藥物前體分子開發等方面取得了一系列重大原創性成果。